當前所在頁面：一、物料
中藥生產(chǎn)所用的物料包括中藥原料、輔料和包裝材料。
1、中藥原料
中藥原料主要是中藥材，大多數(shù)為天然野生植物、動物或礦物，即植物的根、莖、葉、花、果實和動物或其臟器等，是中藥制劑被微生物污染的主要因素之一。原藥材本身帶有大量的微生物、蟲卵及雜質(zhì)，在適宜的溫度和濕度下，微生物容易生長繁殖。
另外，中藥材在采集、貯藏、運輸過程中同樣會受到各種污染，因此，生產(chǎn)投料前應(yīng)對所用藥材進行嚴格的潔凈處理，防止微生物污染。按國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，用于中藥制劑的中藥材必須經(jīng)前處理，即對原藥材進行揀選、整理、剪切、炮制、洗滌、干燥、滅菌處理。
前處理應(yīng)根據(jù)藥材不同的性質(zhì)，分別采取適當?shù)姆椒āＲ话隳蜔岫|(zhì)地堅硬的藥材，可采用水洗、流通蒸氣滅菌、干燥的綜合處理方法；對直接入藥的含菌量高的中藥材可經(jīng)粉碎后采用60Co照射后再投入生產(chǎn)。如某中藥原粉，經(jīng)3kGy的60Co照射前后各項指標分別為雜菌數(shù)56000,100CFU/g霉菌數(shù)600,10 CFU/g，大腸埃希菌檢出、未檢出，大腸菌群100 CFU/g＜N＜1000CFU/g,N＜10 CFU/g。這些方法一般不影響藥材的外觀和有效成分的量(除龍膽、秦兒外)，殺滅微生物效果好。
再如某中藥顆粒劑原料藥材，通過前處理、提取、過濾等單元過程的組合，得到的提取液于夾層鍋中經(jīng)105℃的流通蒸氣滅菌2 h，經(jīng)檢驗細菌數(shù)17350 CFU/mL，霉菌數(shù)＜10 CFU/mL，大腸埃希菌未檢出。顯然這種滅菌方法不利于控制提取液的細菌數(shù)，也不能為下一工序的微生物限度提供保障。而經(jīng)115℃ , 1h的高壓蒸氣滅菌后，提取液的細菌數(shù)為85 CFU/mL，霉菌數(shù)<10 CFU/mL，大腸埃希菌未檢出。說明此種滅菌方法效果佳。滅菌后盛裝提取液的容器必須密封，以防止空氣中的微生物污染。另外，原藥材在采收、加工、運輸和貯藏的各個環(huán)節(jié)，應(yīng)注意采取水洗、晾曬、通風等衛(wèi)生措施，使其保持良好的衛(wèi)生狀態(tài)。
2、輔料和包裝材料
輔料、包裝材料也是微生物污染的重要因素。中藥輔料是指用于生產(chǎn)過程、有助于產(chǎn)品形成、但不構(gòu)成產(chǎn)品主要實體的材料，如淀粉、糊精、膠囊殼等。這些輔料帶有一定數(shù)量的微生物，臨用前必須嚴格選擇和適當處理使其符合藥用標準。
包裝材料分為兩大類，一類是直接接觸藥品的包裝材料，如安瓶、PVC, PTP、復合膜等。另一類是除直接接觸藥品包裝材料以外的包裝材料，如大、中、小包裝盒、袋、箱等。藥品包裝的主要目的是為了保證藥物在貯存、運輸及使用過程中的質(zhì)量與穩(wěn)定性。包裝材料是藥品包裝的物質(zhì)基礎(chǔ)，若選用包裝材料的質(zhì)量不佳、保管不當、使用前滅菌不徹底或滅菌后存放條件不符合衛(wèi)生標準等，均有微生物污染的可能，亦會造成中藥制劑的污染。特別是滅菌后即用于直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料，由于這些材料一般在高溫下成型，剛生產(chǎn)之后不會受到污染。但在運輸、貯存過程中往往會被微生物污染。因此，包裝材料從訂購開始，整個過程必須按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)規(guī)定的衛(wèi)生要求進行管理。
如抽樣必須按GMP要求在與藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度同級別的抽樣環(huán)境中進行；進入生產(chǎn)區(qū)按照物凈程序，由物料通道進入。盛裝口服液的玻璃瓶必須進行清潔、滅菌處理，并在規(guī)定的時限內(nèi)使用。
二、器具設(shè)備
直接與藥物接觸的制藥設(shè)備和容器，如藥篩、粉碎機、制粒機、壓片機、充填機以及盛裝桶等，其表面往往有大量微生物，常見的有芽抱桿菌、各類真菌等，會直接污染藥品。設(shè)備和容器表面不光潔平整，材質(zhì)不穩(wěn)定，選型與生產(chǎn)不配套，維修、保養(yǎng)不及時，生產(chǎn)結(jié)束后未進行清洗等會造成藥品的污染。所以中藥制劑生產(chǎn)時設(shè)備的選用應(yīng)與制劑的生產(chǎn)工藝相適應(yīng)。
設(shè)備和用具的表面應(yīng)光潔、易清洗。與物料直接接觸的設(shè)備內(nèi)壁應(yīng)光滑、平整、避免死角，耐腐蝕，易清洗，設(shè)備的傳動部件要密封良好，防止?jié)櫥瑒�、冷卻劑等泄露時對原料、半成品、成品、包裝材料造成污染。設(shè)備器具使用后，應(yīng)盡快清洗干凈，保持清潔干燥。清洗程序為先用飲用水初洗，再用純化水精洗，對于清洗后不易干燥的設(shè)備宜用75%乙醇擦拭，防止微生物滋生。同時應(yīng)制訂有各種設(shè)備、器具的清洗制度和清洗要點，有專人負責和工作記錄。壓片機的清洗要點見表1。
三、生產(chǎn)環(huán)境
潔凈的生產(chǎn)環(huán)境是中藥制劑生產(chǎn)的前提條件，是藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證體系的重要組成部分。空氣中的微生物主要來白灰塵顆粒，人的皮膚、衣服，由講話、咳嗽、打噴嚏造成的吃沫。生產(chǎn)車問內(nèi)空氣中微生物的水平與室內(nèi)清潔度、溫濕度以及人員在室內(nèi)的活動情況有關(guān)，如人員頻繁走動、清掃、搬動物料及機器的震動都可使吃沫、塵埃、物料粉塵懸浮于空氣中，成為空氣中細菌、病毒等微生物附著的載體，從而增加空氣中的含菌量。這樣大大增加了物料、制藥用具和設(shè)備乃至藥品受污染的概率。因此制藥生產(chǎn)的全過程必須采取必要的衛(wèi)生措施，嚴格控制空氣潔凈度，以防藥品受到塵粒和微生物的污染。
中藥制劑的生產(chǎn)區(qū)應(yīng)遠離發(fā)塵量大、交通頻繁的道路，周圍應(yīng)無露土地面和污染源、車問布局要合理，環(huán)境要整潔、衛(wèi)生。生產(chǎn)車問的控制區(qū)應(yīng)設(shè)有符合要求的人員衛(wèi)生通道和物流通道，并設(shè)有防蚊、防蠅、防鼠、防蟲、防塵五防設(shè)施。
加強空調(diào)凈化系統(tǒng)的管理，在日常生產(chǎn)中要保證空調(diào)系統(tǒng)正常運行。對潔凈區(qū)的潔凈度定期進行監(jiān)測，有效地控制空氣中的塵埃粒了、沉降菌數(shù)量在相應(yīng)潔凈級別的要求之內(nèi)。初、中效過濾器應(yīng)定期檢查壓差，定期清洗、檢漏，高三效過濾器應(yīng)定期檢漏、更換，局部發(fā)塵量大的工序(如粉碎、制粒、包衣等)應(yīng)安裝吸塵設(shè)施，并與其他操作室之問保持相對負壓，不得利用回風。對整個送風系統(tǒng)和回風系統(tǒng)應(yīng)進行滅菌，為防止微生物的耐受性所用的消毒方法應(yīng)定期更換。
人員和物料進入潔凈區(qū)應(yīng)有各白的凈化設(shè)施。杜絕一切非必要的人員流動，潔凈區(qū)僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準的人員進入，進入潔凈區(qū)的人員必須經(jīng)過一系列的凈化程序。進入潔凈區(qū)的原輔料、包裝材料等必須有一定的物凈程序，具體來說，工藝上的物料凈化包括脫包、傳遞和運輸。脫外包包括采用吸塵器或清掃的方式清除物料外包裝表面的塵粒，污染較大，故脫外包問應(yīng)設(shè)在潔凈室外側(cè)。在脫外包問與潔凈室之問應(yīng)設(shè)置傳遞窗或緩沖問，用于清潔后的原輔料、包裝材料和其他物品的傳遞。傳遞窗兩邊的門不能同時開啟，每次只能開啟其中的一道。
除了保持室內(nèi)整潔、人員盡量減少不必要的動作，以及保證空調(diào)凈化系統(tǒng)正常有序的運轉(zhuǎn)等措施外，還要求對生產(chǎn)環(huán)境定期進行有效的消毒，如采用甲醛、戊二醛、乳酸與石碳酸交替熏蒸或臭氧消毒等方法，可以防止由生產(chǎn)環(huán)境引起藥物制劑被微生物污染的情況發(fā)生。
四、公用介質(zhì)
公用介質(zhì)包括工藝用水和壓縮空氣兩部分。
1、工藝用水
工藝用水即藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，按其質(zhì)量標準及使用的范圍不同而分為飲用水、純化水、注射用水。其中飲用水是制備純化水的水源，一般用于口服劑包裝瓶、設(shè)備、容器的初洗，中藥材、中藥飲片的清洗、浸潤和提取等，其微生物限度應(yīng)符合生活飲用水衛(wèi)生標準：總菌落數(shù)不超過100CFU/mL，不得含有大腸埃希菌等致病菌；純化水則是制備注射用水的原料水，一般用于原料藥的精制，制劑的配料，容器的精洗等，微生物限度應(yīng)符合《中國藥典》純化水標準：總菌落數(shù)不超過100CFU/mL；注射用水一般用于注射劑、無菌沖洗劑配料、無菌原料藥精制與無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的最后洗滌等，其質(zhì)量標準應(yīng)符合《中國藥典》注射用水標準。
工藝用水是中藥制劑非常重要的介質(zhì)，它貫徹制劑的整個過程，所以必須嚴格控制其微生物限度。純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道應(yīng)選用無毒、耐腐蝕的材料。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、言管。貯罐和管道要定期清洗和消毒。純化水預處理流程可根據(jù)原水的水質(zhì)情況配置為防止活性炭過濾器中的細菌、細菌內(nèi)毒素的污染，應(yīng)能白動反沖和高溫蒸氣滅菌。一般采用臭氧對純化水及管道定期進行消毒，需要通過驗證來確定消毒周期。消毒后的純化水必須進行循環(huán)，以確保水質(zhì)穩(wěn)定。注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫纖維的疏水性除菌濾器。
2、壓縮空氣
壓縮空氣是通過壓縮空氣處理系統(tǒng)中的空壓機制取的，經(jīng)過凈化處理后為生產(chǎn)工藝提供合格的潔凈空氣。壓縮空氣在中藥制劑中的應(yīng)用非常廣泛，如包衣、制粒、分裝、泡罩等工序都離不開壓縮空氣，它直接與藥品接觸，容易發(fā)生污染。污染壓縮空氣的微粒，80%以上小于2 mm，因此很容易穿過壓縮機的進口過濾器。此后微粒在管網(wǎng)中傳播，存在于水和油之中，由于有合適的環(huán)境，微生物很容易在管道上聚集并且滋生。生產(chǎn)中一旦使用了這種壓縮空氣，必將對藥品產(chǎn)生一定的污染。因此，為了凈化和消毒壓縮空氣，可以在壓縮機的進口處安裝過濾器，這樣可以有效地控制過濾器之后細菌的生長。壓縮空氣的微生物指標必須與生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)境相符合。
五、操作人員
藥品生產(chǎn)過程中，操作人員是最主要的微生物污染源。人體的外表皮膚、毛發(fā)及鞋、帽和衣物都帶有微生物，還有操作人員不良的衛(wèi)生習慣，都可能給藥品造成污染。染菌普查證明，健康人每日排泄的微生物數(shù)目達到1014，其中約1/1000是大腸埃希菌；操作人員的口罩使用1d后，從內(nèi)側(cè)檢出的細菌約是外側(cè)的100倍，食指染菌數(shù)為4 500個。因此，為了避免人體所帶的細菌污染藥品，生產(chǎn)中對操作人員必須有嚴格的衛(wèi)生制度。
操作人員要建立健康檔案。凡從事藥品生產(chǎn)的操作人員每年必須做健康檢查，患有傳染病或隱性傳染病以及體表有傷口、潰瘍，感冒、咳嗽、腹瀉等患者不宜進入潔凈室，更不能在直接接觸藥品的崗位上工作�；疾∪笊习嗟墓と隧毥�(jīng)醫(yī)生健康檢查確證已經(jīng)恢復正常狀態(tài)，才可上崗操作。進出潔凈區(qū)的人員，嚴格執(zhí)行人員凈化程序(圖1)。
建立嚴格的衛(wèi)生制度，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習慣。操作人員上班不戴手表、飾物，不涂指甲油等，以免污染藥品。在生產(chǎn)中不離崗、不串崗，防止把白身的污染帶到其他作業(yè)場所；工作時不要快速走動，操作的動作要輕，幅度要小，講話要少，聲音要低，避免不必要的走動和動作，不要頻繁進出潔凈室。也不要邊生產(chǎn)邊高聲談笑，以致唾液橫吃，污染藥品。
養(yǎng)成上崗前、用餐后以及便后洗手的良好習慣。定期洗頭理發(fā)和男性刮胡了能夠減少對藥品污染的危險。不得裸手直接接觸藥品，如不可避免裸手操作時，應(yīng)每隔15 min用75%酒精擦拭。
工作服應(yīng)符合要求。操作人員的工作服應(yīng)光滑，不掉纖維，無靜電。潔凈服要編號，專人專用，專人保管和發(fā)放。使用前發(fā)現(xiàn)破損、污染要及時更換�？谡忠芽诤捅橇松w住，頭發(fā)不得外露，要全部塞在工作帽中。全部服裝應(yīng)每2d由專人在控制區(qū)內(nèi)洗滌一次。
結(jié)語
中藥制劑生產(chǎn)過程中微生物污染的因素是較為復雜的，為預防中藥制劑的微生物污染，確保重要中藥制劑微生物限度符合《中國藥典》的要求，確保中藥制劑安全、有效，必須針對微生物污染的諸多因素，采取積極有效的防控措施。
