當(dāng)前所在頁(yè)面：一、物料
中藥生產(chǎn)所用的物料包括中藥原料、輔料和包裝材料。
1、中藥原料
中藥原料主要是中藥材，大多數(shù)為天然野生植物、動(dòng)物或礦物，即植物的根、莖、葉、花、果實(shí)和動(dòng)物或其臟器等，是中藥制劑被微生物污染的主要因素之一。原藥材本身帶有大量的微生物、蟲卵及雜質(zhì)，在適宜的溫度和濕度下，微生物容易生長(zhǎng)繁殖。
另外，中藥材在采集、貯藏、運(yùn)輸過程中同樣會(huì)受到各種污染，因此，生產(chǎn)投料前應(yīng)對(duì)所用藥材進(jìn)行嚴(yán)格的潔凈處理，防止微生物污染。按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，用于中藥制劑的中藥材必須經(jīng)前處理，即對(duì)原藥材進(jìn)行揀選、整理、剪切、炮制、洗滌、干燥、滅菌處理。
前處理應(yīng)根據(jù)藥材不同的性質(zhì)，分別采取適當(dāng)?shù)姆椒āＲ话隳蜔岫|(zhì)地堅(jiān)硬的藥材，可采用水洗、流通蒸氣滅菌、干燥的綜合處理方法；對(duì)直接入藥的含菌量高的中藥材可經(jīng)粉碎后采用60Co照射后再投入生產(chǎn)。如某中藥原粉，經(jīng)3kGy的60Co照射前后各項(xiàng)指標(biāo)分別為雜菌數(shù)56000,100CFU/g霉菌數(shù)600,10 CFU/g，大腸埃希菌檢出、未檢出，大腸菌群100 CFU/g＜N＜1000CFU/g,N＜10 CFU/g。這些方法一般不影響藥材的外觀和有效成分的量(除龍膽、秦兒外)，殺滅微生物效果好。
再如某中藥顆粒劑原料藥材，通過前處理、提取、過濾等單元過程的組合，得到的提取液于夾層鍋中經(jīng)105℃的流通蒸氣滅菌2 h，經(jīng)檢驗(yàn)細(xì)菌數(shù)17350 CFU/mL，霉菌數(shù)＜10 CFU/mL，大腸埃希菌未檢出。顯然這種滅菌方法不利于控制提取液的細(xì)菌數(shù)，也不能為下一工序的微生物限度提供保障。而經(jīng)115℃ , 1h的高壓蒸氣滅菌后，提取液的細(xì)菌數(shù)為85 CFU/mL，霉菌數(shù)<10 CFU/mL，大腸埃希菌未檢出。說(shuō)明此種滅菌方法效果佳。滅菌后盛裝提取液的容器必須密封，以防止空氣中的微生物污染。另外，原藥材在采收、加工、運(yùn)輸和貯藏的各個(gè)環(huán)節(jié)，應(yīng)注意采取水洗、晾曬、通風(fēng)等衛(wèi)生措施，使其保持良好的衛(wèi)生狀態(tài)。
2、輔料和包裝材料
輔料、包裝材料也是微生物污染的重要因素。中藥輔料是指用于生產(chǎn)過程、有助于產(chǎn)品形成、但不構(gòu)成產(chǎn)品主要實(shí)體的材料，如淀粉、糊精、膠囊殼等。這些輔料帶有一定數(shù)量的微生物，臨用前必須嚴(yán)格選擇和適當(dāng)處理使其符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。
包裝材料分為兩大類，一類是直接接觸藥品的包裝材料，如安瓶、PVC, PTP、復(fù)合膜等。另一類是除直接接觸藥品包裝材料以外的包裝材料，如大、中、小包裝盒、袋、箱等。藥品包裝的主要目的是為了保證藥物在貯存、運(yùn)輸及使用過程中的質(zhì)量與穩(wěn)定性。包裝材料是藥品包裝的物質(zhì)基礎(chǔ)，若選用包裝材料的質(zhì)量不佳、保管不當(dāng)、使用前滅菌不徹底或滅菌后存放條件不符合衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)等，均有微生物污染的可能，亦會(huì)造成中藥制劑的污染。特別是滅菌后即用于直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料，由于這些材料一般在高溫下成型，剛生產(chǎn)之后不會(huì)受到污染。但在運(yùn)輸、貯存過程中往往會(huì)被微生物污染。因此，包裝材料從訂購(gòu)開始，整個(gè)過程必須按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)規(guī)定的衛(wèi)生要求進(jìn)行管理。
如抽樣必須按GMP要求在與藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度同級(jí)別的抽樣環(huán)境中進(jìn)行；進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)按照物凈程序，由物料通道進(jìn)入。盛裝口服液的玻璃瓶必須進(jìn)行清潔、滅菌處理，并在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)使用。
二、器具設(shè)備
直接與藥物接觸的制藥設(shè)備和容器，如藥篩、粉碎機(jī)、制粒機(jī)、壓片機(jī)、充填機(jī)以及盛裝桶等，其表面往往有大量微生物，常見的有芽抱桿菌、各類真菌等，會(huì)直接污染藥品。設(shè)備和容器表面不光潔平整，材質(zhì)不穩(wěn)定，選型與生產(chǎn)不配套，維修、保養(yǎng)不及時(shí)，生產(chǎn)結(jié)束后未進(jìn)行清洗等會(huì)造成藥品的污染。所以中藥制劑生產(chǎn)時(shí)設(shè)備的選用應(yīng)與制劑的生產(chǎn)工藝相適應(yīng)。
設(shè)備和用具的表面應(yīng)光潔、易清洗。與物料直接接觸的設(shè)備內(nèi)壁應(yīng)光滑、平整、避免死角，耐腐蝕，易清洗，設(shè)備的傳動(dòng)部件要密封良好，防止?jié)櫥瑒⒗鋮s劑等泄露時(shí)對(duì)原料、半成品、成品、包裝材料造成污染。設(shè)備器具使用后，應(yīng)盡快清洗干凈，保持清潔干燥。清洗程序?yàn)橄扔蔑嬘盟跸矗儆眉兓矗瑢?duì)于清洗后不易干燥的設(shè)備宜用75%乙醇擦拭，防止微生物滋生。同時(shí)應(yīng)制訂有各種設(shè)備、器具的清洗制度和清洗要點(diǎn)，有專人負(fù)責(zé)和工作記錄。壓片機(jī)的清洗要點(diǎn)見表1。
三、生產(chǎn)環(huán)境
潔凈的生產(chǎn)環(huán)境是中藥制劑生產(chǎn)的前提條件，是藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證體系的重要組成部分。空氣中的微生物主要來(lái)白灰塵顆粒，人的皮膚、衣服，由講話、咳嗽、打噴嚏造成的吃沫。生產(chǎn)車問內(nèi)空氣中微生物的水平與室內(nèi)清潔度、溫濕度以及人員在室內(nèi)的活動(dòng)情況有關(guān)，如人員頻繁走動(dòng)、清掃、搬動(dòng)物料及機(jī)器的震動(dòng)都可使吃沫、塵埃、物料粉塵懸浮于空氣中，成為空氣中細(xì)菌、病毒等微生物附著的載體，從而增加空氣中的含菌量。這樣大大增加了物料、制藥用具和設(shè)備乃至藥品受污染的概率。因此制藥生產(chǎn)的全過程必須采取必要的衛(wèi)生措施，嚴(yán)格控制空氣潔凈度，以防藥品受到塵粒和微生物的污染。
中藥制劑的生產(chǎn)區(qū)應(yīng)遠(yuǎn)離發(fā)塵量大、交通頻繁的道路，周圍應(yīng)無(wú)露土地面和污染源、車問布局要合理，環(huán)境要整潔、衛(wèi)生。生產(chǎn)車問的控制區(qū)應(yīng)設(shè)有符合要求的人員衛(wèi)生通道和物流通道，并設(shè)有防蚊、防蠅、防鼠、防蟲、防塵五防設(shè)施。
加強(qiáng)空調(diào)凈化系統(tǒng)的管理，在日常生產(chǎn)中要保證空調(diào)系統(tǒng)正常運(yùn)行。對(duì)潔凈區(qū)的潔凈度定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)，有效地控制空氣中的塵埃粒了、沉降菌數(shù)量在相應(yīng)潔凈級(jí)別的要求之內(nèi)。初、中效過濾器應(yīng)定期檢查壓差，定期清洗、檢漏，高三效過濾器應(yīng)定期檢漏、更換，局部發(fā)塵量大的工序(如粉碎、制粒、包衣等)應(yīng)安裝吸塵設(shè)施，并與其他操作室之問保持相對(duì)負(fù)壓，不得利用回風(fēng)。對(duì)整個(gè)送風(fēng)系統(tǒng)和回風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行滅菌，為防止微生物的耐受性所用的消毒方法應(yīng)定期更換。
人員和物料進(jìn)入潔凈區(qū)應(yīng)有各白的凈化設(shè)施。杜絕一切非必要的人員流動(dòng)，潔凈區(qū)僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入，進(jìn)入潔凈區(qū)的人員必須經(jīng)過一系列的凈化程序。進(jìn)入潔凈區(qū)的原輔料、包裝材料等必須有一定的物凈程序，具體來(lái)說(shuō)，工藝上的物料凈化包括脫包、傳遞和運(yùn)輸。脫外包包括采用吸塵器或清掃的方式清除物料外包裝表面的塵粒，污染較大，故脫外包問應(yīng)設(shè)在潔凈室外側(cè)。在脫外包問與潔凈室之問應(yīng)設(shè)置傳遞窗或緩沖問，用于清潔后的原輔料、包裝材料和其他物品的傳遞。傳遞窗兩邊的門不能同時(shí)開啟，每次只能開啟其中的一道。
除了保持室內(nèi)整潔、人員盡量減少不必要的動(dòng)作，以及保證空調(diào)凈化系統(tǒng)正常有序的運(yùn)轉(zhuǎn)等措施外，還要求對(duì)生產(chǎn)環(huán)境定期進(jìn)行有效的消毒，如采用甲醛、戊二醛、乳酸與石碳酸交替熏蒸或臭氧消毒等方法，可以防止由生產(chǎn)環(huán)境引起藥物制劑被微生物污染的情況發(fā)生。
四、公用介質(zhì)
公用介質(zhì)包括工藝用水和壓縮空氣兩部分。
1、工藝用水
工藝用水即藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，按其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及使用的范圍不同而分為飲用水、純化水、注射用水。其中飲用水是制備純化水的水源，一般用于口服劑包裝瓶、設(shè)備、容器的初洗，中藥材、中藥飲片的清洗、浸潤(rùn)和提取等，其微生物限度應(yīng)符合生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)：總菌落數(shù)不超過100CFU/mL，不得含有大腸埃希菌等致病菌；純化水則是制備注射用水的原料水，一般用于原料藥的精制，制劑的配料，容器的精洗等，微生物限度應(yīng)符合《中國(guó)藥典》純化水標(biāo)準(zhǔn)：總菌落數(shù)不超過100CFU/mL；注射用水一般用于注射劑、無(wú)菌沖洗劑配料、無(wú)菌原料藥精制與無(wú)菌原料藥直接接觸無(wú)菌原料的包裝材料的最后洗滌等，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合《中國(guó)藥典》注射用水標(biāo)準(zhǔn)。
工藝用水是中藥制劑非常重要的介質(zhì)，它貫徹制劑的整個(gè)過程，所以必須嚴(yán)格控制其微生物限度。純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道應(yīng)選用無(wú)毒、耐腐蝕的材料。管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、言管。貯罐和管道要定期清洗和消毒。純化水預(yù)處理流程可根據(jù)原水的水質(zhì)情況配置為防止活性炭過濾器中的細(xì)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素的污染，應(yīng)能白動(dòng)反沖和高溫蒸氣滅菌。一般采用臭氧對(duì)純化水及管道定期進(jìn)行消毒，需要通過驗(yàn)證來(lái)確定消毒周期。消毒后的純化水必須進(jìn)行循環(huán)，以確保水質(zhì)穩(wěn)定。注射用水儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫纖維的疏水性除菌濾器。
2、壓縮空氣
壓縮空氣是通過壓縮空氣處理系統(tǒng)中的空壓機(jī)制取的，經(jīng)過凈化處理后為生產(chǎn)工藝提供合格的潔凈空氣。壓縮空氣在中藥制劑中的應(yīng)用非常廣泛，如包衣、制粒、分裝、泡罩等工序都離不開壓縮空氣，它直接與藥品接觸，容易發(fā)生污染。污染壓縮空氣的微粒，80%以上小于2 mm，因此很容易穿過壓縮機(jī)的進(jìn)口過濾器。此后微粒在管網(wǎng)中傳播，存在于水和油之中，由于有合適的環(huán)境，微生物很容易在管道上聚集并且滋生。生產(chǎn)中一旦使用了這種壓縮空氣，必將對(duì)藥品產(chǎn)生一定的污染。因此，為了凈化和消毒壓縮空氣，可以在壓縮機(jī)的進(jìn)口處安裝過濾器，這樣可以有效地控制過濾器之后細(xì)菌的生長(zhǎng)。壓縮空氣的微生物指標(biāo)必須與生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)境相符合。
五、操作人員
藥品生產(chǎn)過程中，操作人員是最主要的微生物污染源。人體的外表皮膚、毛發(fā)及鞋、帽和衣物都帶有微生物，還有操作人員不良的衛(wèi)生習(xí)慣，都可能給藥品造成污染。染菌普查證明，健康人每日排泄的微生物數(shù)目達(dá)到1014，其中約1/1000是大腸埃希菌；操作人員的口罩使用1d后，從內(nèi)側(cè)檢出的細(xì)菌約是外側(cè)的100倍，食指染菌數(shù)為4 500個(gè)。因此，為了避免人體所帶的細(xì)菌污染藥品，生產(chǎn)中對(duì)操作人員必須有嚴(yán)格的衛(wèi)生制度。
操作人員要建立健康檔案。凡從事藥品生產(chǎn)的操作人員每年必須做健康檢查，患有傳染病或隱性傳染病以及體表有傷口、潰瘍，感冒、咳嗽、腹瀉等患者不宜進(jìn)入潔凈室，更不能在直接接觸藥品的崗位上工作。患病痊愈后上班的工人須經(jīng)醫(yī)生健康檢查確證已經(jīng)恢復(fù)正常狀態(tài)，才可上崗操作。進(jìn)出潔凈區(qū)的人員，嚴(yán)格執(zhí)行人員凈化程序(圖1)。
建立嚴(yán)格的衛(wèi)生制度，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣。操作人員上班不戴手表、飾物，不涂指甲油等，以免污染藥品。在生產(chǎn)中不離崗、不串崗，防止把白身的污染帶到其他作業(yè)場(chǎng)所；工作時(shí)不要快速走動(dòng)，操作的動(dòng)作要輕，幅度要小，講話要少，聲音要低，避免不必要的走動(dòng)和動(dòng)作，不要頻繁進(jìn)出潔凈室。也不要邊生產(chǎn)邊高聲談笑，以致唾液橫吃，污染藥品。
養(yǎng)成上崗前、用餐后以及便后洗手的良好習(xí)慣。定期洗頭理發(fā)和男性刮胡了能夠減少對(duì)藥品污染的危險(xiǎn)。不得裸手直接接觸藥品，如不可避免裸手操作時(shí)，應(yīng)每隔15 min用75%酒精擦拭。
工作服應(yīng)符合要求。操作人員的工作服應(yīng)光滑，不掉纖維，無(wú)靜電。潔凈服要編號(hào)，專人專用，專人保管和發(fā)放。使用前發(fā)現(xiàn)破損、污染要及時(shí)更換。口罩要把口和鼻了蓋住，頭發(fā)不得外露，要全部塞在工作帽中。全部服裝應(yīng)每2d由專人在控制區(qū)內(nèi)洗滌一次。
結(jié)語(yǔ)
中藥制劑生產(chǎn)過程中微生物污染的因素是較為復(fù)雜的，為預(yù)防中藥制劑的微生物污染，確保重要中藥制劑微生物限度符合《中國(guó)藥典》的要求，確保中藥制劑安全、有效，必須針對(duì)微生物污染的諸多因素，采取積極有效的防控措施。
